慢性压力和抑郁会增强这种大脑受体

佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家们已经确定了一种不寻常的脑细胞受体GPR158的近原子结构，这种受体与抑郁和焦虑有关。

的结构研究揭示了受体及其调节复合物，促进了对基本细胞受体生物学的理解。它还有助于开发旨在阻断GPR158的潜在疗法，作为治疗抑郁、焦虑和其他可能的情绪障碍的策略。

在11月18日发表在《科学》期刊上的这项研究中，研究人员使用超冷单粒子电子显微镜或冷冻电子显微镜绘制了分辨率约为十亿分之一米的原子结构图。GPR158，无论是单独使用还是与一组蛋白质组合使用，都介导其活性。

主要作者基里尔马尔特米扬诺夫(Kirill Martemyanov)博士说：“我们研究这种受体已经超过10年，并对其进行了大量的生物学研究，因此第一次看到它的组织确实令人欣慰。”斯克里普斯研究中心神经科学系主任兼教授。临床抑郁症，也称为重度抑郁症，估计在任何一年都会影响大约2000万人。目前的治疗方法适用于其他已知受体，包括单胺类，但并不总是对每个人都有效，因此需要替代方法。

在2018年的一项研究中，Martemyanov和他的团队发现，在被诊断为重度抑郁症的人去世时，GPR158在他们的前额叶皮层中以异常高的水平存在。他们还发现，将小鼠置于慢性应激下可以增加小鼠前额叶皮层中这种受体的水平，导致抑郁样行为——，消除慢性应激小鼠中GPR158的活性使其能够抵抗抑郁和应激的影响。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。

从历史上看，GPR158不好研究。它被称为“孤儿受体”，因为科学家们尚未确定负责以类似于扳动开关的方式“开启”其信号功能的分子。这种受体也被认为是不寻常的，因为在大脑中，与它家族中的大多数受体不同，它与称为RGS信号复合物的蛋白质复合物密切相关。RGS是“G蛋白信号调节因子”的缩写，是细胞信号转导的有力刹车。

不过不清楚GPR158为什么会用。

在这项新研究中，分析受体的结构为理解GPR158的工作原理提供了许多见解。首先，科学家发现它与RGS复合物的结合方式与许多受体通常与它们的常规传感器结合的方式相同，这导致了使用RGS蛋白作为其信号转导手段的想法。其次，这种结构表明该受体以磷脂稳定的GPR158蛋白的两个相互连接的拷贝存在。

“这些是脂肪相关分子，可以有效地将受体的两半钉在一起，”Martemyanov解释道。最后，在受体面向细胞外部的另一侧，揭示了一个不寻常的模块，称为缓存域。作者认为缓存域是激活GPR158分子的陷阱。以前从未在这些类型的受体中观察到Cache结构域，这证明了这种孤儿受体的独特生物学特征。

第一作者，Martemyanov实验室的科学家Dipak Patil博士表示，解决这个结构提供了许多新的见解。