潜在抗癌药物的靶点可能使病情恶化

近年来，许多科学努力和资金都集中在开发针对酶的药物上，这些药物有一个笨拙的名字，即含srhc同源性2的蛋白酪氨酸磷酸酶2，或更简单地说，Shp2。Shp2是磷酸酪氨酸磷酸酶；它的作用是去除蛋白质酪氨酸残基上的磷酸，帮助和促进细胞内信号通讯。但是Shp2也被证明可以促进许多癌症的生长和存活。

事实上，Shp2是酪氨酸磷酸酶家族中发现的第一个癌蛋白。癌蛋白是由癌基因编码的蛋白质。如果导入其中，细胞可以转化为肿瘤细胞。这种想法认为，抑制Shp2的药物将以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，为癌症患者提供了新的希望。

然而，在2021年11月9日在线发表在《细胞报告》上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员由资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院病理学教授冯根生博士领导。生物科学系分子生物学博士揭示了以前没有意识到的癌症发展的复杂性，引起了人们对肿瘤治疗中以Shp2为靶点的关注和谨慎。

“靶向Shp2似乎实际上恶化了疾病，至少在肝细胞癌(HCC)或Myc驱动的肝癌的情况下，”冯说。Myc是一种常见的癌基因，是一种可以导致癌细胞生长的基因突变形式。

“这一发现将对癌症领域产生深远的影响，因为制药行业和研究实验室正在投入巨大的努力和资源来寻找和制造针对Shp2的化合物。我们认为，一种新的有效的治疗策略必须针对主要(Shp2)靶向化合物产生的继发性肿瘤促进微环境。”

HCC是最常见的原发性肝癌类型，也是世界上第六大常见癌症类型。也是最致命的。生存总体预后严峻，五年相对生存率仅为18.4%。HCC的病因和进展是多因素的、复杂的，且知之甚少。治疗困难且有限，这使得寻找新的治疗方法变得越来越迫切。

通过建立基因工程小鼠模型和对单细胞RNA测序，冯和他的同事发现肿瘤细胞需要Shp2来促进的发展，这验证并加强了Shp2是新癌症治疗的理想靶点的想法。

然而，他们还发现，从肝细胞(肝脏中的一种主要细胞类型)中去除Shp2可以显著加速Myc癌基因HCC的生长。他们发现，抑制Shp2可以在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这种环境会在疾病早期干扰肿瘤起始细胞的清除，并在后期加重肿瘤进展。